I tillegg til teknologi har syntesen av glykosider alltid vært av interesse for vitenskapen, ettersom det er en svært vanlig reaksjon i naturen. Nyere artikler av Schmidt, Toshima og Tatsuta, samt mange referanser som er sitert der, har kommentert et bredt spekter av syntetiske potensialer.
I syntesen av glykosider kombineres en flersukkerkomponent med nukleofiler, som alkoholer, karbohydrater eller proteiner. Hvis en selektiv reaksjon med en av hydroksylgruppene i et karbohydrat er nødvendig, må alle andre funksjoner beskyttes i det første trinnet. I prinsippet kan enzymatiske eller mikrobielle prosesser, på grunn av deres selektivitet, erstatte komplekse kjemiske beskyttelses- og avbeskyttelsestrinn for å selektivt fjerne glykosider i regioner. På grunn av den lange historien til alkylglykosider har imidlertid ikke anvendelsen av enzymer i syntesen av glykosider blitt grundig studert og anvendt.
På grunn av kapasiteten til egnede enzymsystemer og høye produksjonskostnader er enzymatisk syntese av alkylpolyglykosider ikke klar for å oppgraderes til industrielt nivå, og kjemiske metoder er foretrukket.
I 1870 rapporterte Macolley syntesen av «acetochlorhydrose» (1, figur 2) ved reaksjon av dekstrose (glukose) med acetylklorid, noe som til slutt førte til historien om glykosidsynteseveier.

Tetra-0-acetyl-glukopyranosylhalogenider (acetohaloglukoser) ble senere funnet å være nyttige mellomprodukter for stereoselektiv syntese av rene alkylglukosider. I 1879 lyktes Arthur Michael i å fremstille definerte, krystalliserbare arylglykosider fra Colleys mellomprodukter og fenolater. (Aro-, figur 2).
I 1901 introduserte W. Koenigs og E. Knorr sin forbedrede stereoselektive glykosideringsprosess (figur 3) til Michael syntese av et bredt spekter av karbohydrater og hydroksylaglykoner. Reaksjonen involverer en SN2-substitusjon ved det anomere karbonet og forløper stereoselektivt med inversjon av konfigurasjon, og produserer for eksempel α-glukosid 4 fra β-anomeren av aceobromoglukose-mellomproduktet 3. Koenigs-Knorr-syntesen finner sted i nærvær av sølv- eller kvikksølvpromotorer.

I 1893 foreslo Emil Fischer en fundamentalt annerledes tilnærming til syntesen av alkylglukosider. Denne prosessen er nå velkjent som «Fischer-glykosidering» og omfatter en syrekatalysert reaksjon av glykoser med alkoholer. Enhver historisk beretning bør likevel også inkludere A. Gautiers første rapporterte forsøk i 1874 på å omdanne dekstrose med vannfri etanol i nærvær av saltsyre. På grunn av en misvisende elementanalyse trodde Gautier at han hadde oppnådd en «diglukose». Fischer demonstrerte senere at Gautiers «diglukose» faktisk hovedsakelig var etylglukosid (figur 4).

Fischer definerte strukturen til etylglukosid korrekt, noe som kan sees fra den historiske furanosidformelen som er foreslått. Faktisk er Fischer-glykosideringsprodukter komplekse, for det meste likevektsblandinger av α/β-anomerer og pyranosid/furanosid-isomerer som også omfatter tilfeldig koblede glykosidoligomerer.
Følgelig er individuelle molekylære arter ikke enkle å isolere fra Fischer-reaksjonsblandinger, noe som har vært et alvorlig problem tidligere. Etter en viss forbedring av denne syntesemetoden, tok Fischer deretter i bruk Koenigs-Knorr-syntesen for sine undersøkelser. Ved å bruke denne prosessen var E. Fischer og B. Helferich de første til å rapportere syntesen av et langkjedet alkylglukosid som viste overflateaktive egenskaper i 1911.
Så tidlig som i 1893 hadde Fischer korrekt lagt merke til viktige egenskaper ved alkylglykosider, som deres høye stabilitet mot oksidasjon og hydrolyse, spesielt i sterkt alkaliske medier. Begge egenskapene er verdifulle for alkylpolyglykosider i overflateaktive anvendelser.
Forskning knyttet til glykosideringsreaksjonen pågår fortsatt, og flere interessante ruter til glykosider har blitt utviklet i den senere tid. Noen av prosedyrene for syntese av glykosider er oppsummert i figur 5.
Generelt kan kjemiske glykosideringsprosesser deles inn i prosesser som fører til komplekse oligomer-likevekter i syrekatalysert glykosylutveksling.

Reaksjoner på passende aktiverte karbohydratsubstrater (Fischer-glykosidreaksjoner og hydrogenfluorid(HF)-reaksjoner med ubeskyttede karbohydratmolekyler) og kinetikkkontrollerte, irreversible og hovedsakelig stereotaksiske substitusjonsreaksjoner. En annen type prosedyre kan føre til dannelse av individuelle arter i stedet for i komplekse blandinger av reaksjoner, spesielt når det kombineres med konserveringsgruppeteknikker. Karbohydrater kan etterlate grupper på det ektopiske karbonet, slik som halogenatomer, sulfonyler eller trikloracetimidatgrupper, eller aktiveres av baser før omdannelse til triflatestere.
I det spesifikke tilfellet med glykosideringer i hydrogenfluorid eller i blandinger av hydrogenfluorid og pyridin (pyridiniumpoly[hydrogenfluorid]), dannes glykosylfluorider in situ og omdannes jevnt til glykosider, for eksempel med alkoholer. Hydrogenfluorid har vist seg å være et sterkt aktiverende, ikke-nedbrytende reaksjonsmedium; likevektsautokondensasjon (oligomerisering) observeres på samme måte som i Fischer-prosessen, selv om reaksjonsmekanismen sannsynligvis er annerledes.
Kjemisk rene alkylglykosider er kun egnet for svært spesielle bruksområder. For eksempel har alkylglykosider blitt brukt med hell i biokjemisk forskning for krystallisering av membranproteiner, slik som tredimensjonal krystallisering av porin og bakteriorhodopsin i nærvær av oktyl β-D-glukopyranosid (ytterligere eksperimenter basert på dette arbeidet førte til Nobelprisen i kjemi for Deisenhofer, Huber og Michel i 1988).
I løpet av utviklingen av alkylpolyglykosider har stereoselektive metoder blitt brukt i laboratorieskala for å syntetisere en rekke modellstoffer og for å studere deres fysisk-kjemiske egenskaper. På grunn av deres kompleksitet, ustabiliteten til mellomprodukter og mengden og den kritiske naturen til prosessavfall, ville synteser av Koenigs-Knorr-typen og andre beskyttelsesgruppeteknikker skape betydelige tekniske og økonomiske problemer. Fischer-type prosesser er forholdsvis mindre kompliserte og enklere å utføre i kommersiell skala, og er derfor den foretrukne metoden for produksjon av alkylpolyglykosider i stor skala.